斯坦福把人类脑类器官移植进「无皮层」小鼠：三个月后九成皮层来自人类
一个缺少皮层的宿主
9 月 16 日，《自然》在线发表斯坦福医学院的一项研究：研究团队把实验室培养的人类皮层类器官——一种自组织的三维脑组织块——移植进了经过基因工程改造、几乎缺失整个大脑皮层的小鼠体内。大脑皮层是脑最外层的「壳」，认知、语言、注意力与决策等高级功能被归于它名下。
这类研究之所以值得做，是因为神经发育障碍在分子与细胞层面极难研究：大脑比其他任何器官都复杂，而活体人脑组织几乎无法获得。按斯坦福给出的数字，美国每 20 个成年人中就有 1 人受严重精神疾病困扰；每 100 名成年人中超过 1 人患精神分裂症，这种病被认为主要是出生前脑环路异常的结果；约 1% 的人终生受癫痫影响。自闭症科学基金会主席 Alison Singer 给出的数字是：美国每 218 名儿童中就有 1 人符合「重度自闭症」标准，测得智商低于 50，需要全天候看护。
论文资深作者、斯坦福脑器官发生项目负责人 Sergiu Pasca 说：「这些动物模型提供了一个独特的机会，去研究与疾病相关的人脑环路改变如何在完整的神经系统中表现出来。」他还说：「神经科学家将能更多地了解神经发育障碍与孕期疾病的原因和机制，并测试可能的干预手段来纠正或预防它们。」
三个月后，九成以上的皮层是人源组织
这条路走了十多年。团队先把人类皮肤细胞改造成可以分化成多种细胞的干细胞，再引导它们自组织成脑组织团，内部结构与皮层环路相当接近——这就是今天所说的类器官。随后他们把模拟不同脑区的类器官并置，促成细胞互相穿透、形成复杂的信号环路，Pasca 把这种融合体命名为组装体，组装体可以三四个连在一起，重建驱动运动或感觉的通路。Pasca 说，团队现在已经能生成发育中人类神经系统中广泛分布的各种脑细胞类型。
2022 年，他们把人类皮层类器官移植进新生大鼠的脑内：移植时直径约 0.5 厘米的组织，六个月后占据了大鼠半球的三分之一；八个月时，这些脑内的人类神经元比同时生成却留在培养皿里的同类神经元更大、电活动更强、分支模式更复杂，并与大鼠神经元形成了可工作的脑环路。同一项研究里，团队还移植了蒂莫西综合征（一种以重度自闭症、癫痫与精神分裂症易感性升高为特征）患者的脑组织，定位了分子缺陷，并找到了候选药物——该药物目前正准备进入 1/2 期安全性试验。但限制依然存在：培养皿里没有血供、没有免疫细胞浸润、没有感觉输入与运动输出，「我们无法在培养皿里研究复杂的人类行为」；而在大鼠脑内，大鼠神经元发育远快于人类神经元，「两套并行发育的系统在争夺地盘」。
新研究给出的解法是造一个几乎没有竞争对手的宿主。团队分几步完成了技术难度很高的基因工程操作，最终得到一批「无皮层小鼠」——它们出生后缺乏大部分皮层与海马（与记忆形成有关的结构），却健康存活。到成年时，这些小鼠脑内相当于普通小鼠皮层的那部分只剩 2%，留下了大量本可以被人类皮层细胞占据的空间。
「无皮层小鼠」看上去与正常小鼠几乎无异，但存在细微且可测量的行为差异：步态略为谨慎，可能反映精细运动协调有所受损；对刚接触过的新环境更容易忘记。它们的行为表现在个体之间的波动也比正常对照更大。Pasca 认为，这说明当皮层环路在发育极早期就缺失时，皮层也许并不独自承担传统上归于它的全部功能，其他脑区可能在发育过程中代偿了一部分。
移植手术在新生「无皮层小鼠」出生两天后进行。类器官取自同意把细胞移植进动物的健康供体，每个约含 10 万个细胞，通常每只受体小鼠会被植入一个以上。手术中绝大部分成功：人类组织在缺少皮层的鼠脑中存活、生长；手术三个月后，小鼠脑内皮层组织超过 90% 的体积来自人源细胞，人鼠神经元正在整合进环路。移植三到六个月后，这些「异种皮层小鼠」在行为测试中的表现大体与同龄正常小鼠相似。
意外现身的 von Economo 神经元
更出乎研究者意料的是一个细胞类型。在异种皮层小鼠的人源组织中，他们检测到了 von Economo 神经元——一种以多种方式「古怪」的神经细胞：此前只在尸检脑组织中被观察到，从未在培养中生成，也没有在此前条件更拥挤的移植实验中出现过。它极其罕见，约占皮层神经元的九万分之一。它最初被认为人类独有，如今已知也存在于其他脑容量大、社会性强的动物中，包括类人猿、大象、海豚和鲸；在人类身上，它们位于额岛皮层。
「这种细胞类型在前额颞叶痴呆中似乎格外脆弱，」Pasca 说，「在某些形式的该病中，这类细胞明显减少，早期症状可以包括社交行为与人格改变，或者语言困难，往往在明显的记忆问题出现之前。」他补充说，von Economo 神经元无法在实验室培养中制造，「但它们就在这里，就在异种皮层小鼠的人源组织里。现在我们可以从健康人身上生成这些罕见细胞，在活着的、有行为的动物里研究它们，弄清它们在做什么。我们也可以从额颞叶痴呆或其他神经疾病患者身上取得细胞，移植进这些小鼠，检测行为障碍在细胞或环路层面的对应物，然后筛选候选疗法。」
缺氧、脑性瘫痪，与一条伦理边界
团队还做了一次概念验证实验，展示这类小鼠如何被用来研究疾病。异种皮层小鼠被置于低氧环境五小时，它们的人源皮层组织受到显著损伤：缺氧后的异种皮层小鼠难以维持稳定步态与平衡，表现让人联想到脑性瘫痪的儿童，而正常小鼠与无皮层小鼠几乎不受影响。脑性瘫痪影响约千分之三的美国人，是癫痫与自闭症的风险因素。「弄清这种差异从何而来，可能为人类神经组织对缺氧的易感性提供线索，揭示脑性瘫痪背后的机制，并给出一个测试潜在治疗策略的平台。」Pasca 说。
伦理问题贯穿整项工作。Pasca 强调必须留在伦理边界之内：「在数年的实验中，我们接受了伦理学家、专门研究灵长类与人类皮层生物学的神经生物学家、患者倡导者、哲学家和法学者的意见。」2025 年 11 月，他在加州阿西洛马组织了一次会议，专门讨论使用人类干细胞模型及其移植所涉及的伦理问题。他指出，会上一个占据主导的论证质疑的恰恰是「不做这项研究」的伦理——面对数亿受神经系统疾病折磨、今天无法治愈、明天却可能因为这套模型而获得疗法的人。
边界也要说清楚。这是一项动物模型研究：人源组织被移植进小鼠，小鼠依然表现出小鼠的行为方式——论文报告的观测结果是，这些小鼠的行为测试表现与同龄正常小鼠大体相当，而不是产生了任何类人的意识或认知。它真正的价值，是在一个完整、活着、可供实验的神经系统里，为人类脑环路与神经发育疾病提供了一个此前没有的研究平台。