斯坦福把人類腦類器官移植進「無皮層」小鼠：三個月後九成皮層來自人類
一個缺少皮層的宿主
9 月 16 日，《自然》線上發表斯坦福醫學院的一項研究：研究團隊把實驗室培養的人類皮層類器官——一種自組織的三維腦組織塊——移植進了經過基因工程改造、幾乎缺失整個大腦皮層的小鼠體內。大腦皮層是腦最外層的「殼」，認知、語言、注意力與決策等高階功能被歸於它名下。
這類研究之所以值得做，是因為神經發育障礙在分子與細胞層面極難研究：大腦比其他任何器官都複雜，而活體人腦組織幾乎無法獲得。按斯坦福給出的數字，美國每 20 個成年人中就有 1 人受嚴重精神疾病困擾；每 100 名成年人中超過 1 人患精神分裂症，這種病被認為主要是出生前腦環路異常的結果；約 1% 的人終生受癲癇影響。自閉症科學基金會主席 Alison Singer 給出的數字是：美國每 218 名兒童中就有 1 人符合「重度自閉症」標準，測得智商低於 50，需要全天候看護。
論文資深作者、斯坦福腦器官發生專案負責人 Sergiu Pasca 說：「這些動物模型提供了一個獨特的機會，去研究與疾病相關的人腦環路改變如何在完整的神經系統中表現出來。」他還說：「神經科學家將能更多地瞭解神經發育障礙與孕期疾病的原因和機制，並測試可能的干預手段來糾正或預防它們。」
三個月後，九成以上的皮層是人源組織
這條路走了十多年。團隊先把人類皮膚細胞改造成可以分化成多種細胞的幹細胞，再引導它們自組織成腦組織團，內部結構與皮層環路相當接近——這就是今天所說的類器官。隨後他們把模擬不同腦區的類器官並置，促成細胞互相穿透、形成複雜的訊號環路，Pasca 把這種融合體命名為組裝體，組裝體可以三四個連在一起，重建驅動運動或感覺的通路。Pasca 說，團隊現在已經能生成發育中人類神經系統中廣泛分佈的各種腦細胞型別。
2022 年，他們把人類皮層類器官移植進新生大鼠的腦內：移植時直徑約 0.5 釐米的組織，六個月後佔據了大鼠半球的三分之一；八個月時，這些腦內的人類神經元比同時生成卻留在培養皿裡的同類神經元更大、電活動更強、分支模式更復雜，並與大鼠神經元形成了可工作的腦環路。同一項研究裡，團隊還移植了蒂莫西綜合徵（一種以重度自閉症、癲癇與精神分裂症易感性升高為特徵）患者的腦組織，定位了分子缺陷，並找到了候選藥物——該藥物目前正準備進入 1/2 期安全性試驗。但限制依然存在：培養皿裡沒有血供、沒有免疫細胞浸潤、沒有感覺輸入與運動輸出，「我們無法在培養皿裡研究複雜的人類行為」；而在大鼠腦內，大鼠神經元發育遠快於人類神經元，「兩套並行發育的系統在爭奪地盤」。
新研究給出的解法是造一個幾乎沒有競爭對手的宿主。團隊分幾步完成了技術難度很高的基因工程操作，最終得到一批「無皮層小鼠」——它們出生後缺乏大部分皮層與海馬（與記憶形成有關的結構），卻健康存活。到成年時，這些小鼠腦內相當於普通小鼠皮層的那部分只剩 2%，留下了大量本可以被人類皮層細胞佔據的空間。
「無皮層小鼠」看上去與正常小鼠幾乎無異，但存在細微且可測量的行為差異：步態略為謹慎，可能反映精細運動協調有所受損；對剛接觸過的新環境更容易忘記。它們的行為表現在個體之間的波動也比正常對照更大。Pasca 認為，這說明當皮層環路在發育極早期就缺失時，皮層也許並不獨自承擔傳統上歸於它的全部功能，其他腦區可能在發育過程中代償了一部分。
移植手術在新生「無皮層小鼠」出生兩天後進行。類器官取自同意把細胞移植進動物的健康供體，每個約含 10 萬個細胞，通常每隻受體小鼠會被植入一個以上。手術中絕大部分成功：人類組織在缺少皮層的鼠腦中存活、生長；手術三個月後，小鼠腦內皮層組織超過 90% 的體積來自人源細胞，人鼠神經元正在整合進環路。移植三到六個月後，這些「異種皮層小鼠」在行為測試中的表現大體與同齡正常小鼠相似。
意外現身的 von Economo 神經元
更出乎研究者意料的是一個細胞型別。在異種皮層小鼠的人源組織中，他們檢測到了 von Economo 神經元——一種以多種方式「古怪」的神經細胞：此前只在屍檢腦組織中被觀察到，從未在培養中生成，也沒有在此前條件更擁擠的移植實驗中出現過。它極其罕見，約佔皮層神經元的九萬分之一。它最初被認為人類獨有，如今已知也存在於其他腦容量大、社會性強的動物中，包括類人猿、大象、海豚和鯨；在人類身上，它們位於額島皮層。
「這種細胞型別在前額顳葉痴呆中似乎格外脆弱，」Pasca 說，「在某些形式的該病中，這類細胞明顯減少，早期症狀可以包括社交行為與人格改變，或者語言困難，往往在明顯的記憶問題出現之前。」他補充說，von Economo 神經元無法在實驗室培養中製造，「但它們就在這裡，就在異種皮層小鼠的人源組織里。現在我們可以從健康人身上生成這些罕見細胞，在活著的、有行為的動物裡研究它們，弄清它們在做什麼。我們也可以從額顳葉痴呆或其他神經疾病患者身上取得細胞，移植進這些小鼠，檢測行為障礙在細胞或環路層面的對應物，然後篩選候選療法。」
缺氧、腦性癱瘓，與一條倫理邊界
團隊還做了一次概念驗證實驗，展示這類小鼠如何被用來研究疾病。異種皮層小鼠被置於低氧環境五小時，它們的人源皮層組織受到顯著損傷：缺氧後的異種皮層小鼠難以維持穩定步態與平衡，表現讓人聯想到腦性癱瘓的兒童，而正常小鼠與無皮層小鼠幾乎不受影響。腦性癱瘓影響約千分之三的美國人，是癲癇與自閉症的風險因素。「弄清這種差異從何而來，可能為人類神經組織對缺氧的易感性提供線索，揭示腦性癱瘓背後的機制，並給出一個測試潛在治療策略的平臺。」Pasca 說。
倫理問題貫穿整項工作。Pasca 強調必須留在倫理邊界之內：「在數年的實驗中，我們接受了倫理學家、專門研究靈長類與人類皮層生物學的神經生物學家、患者倡導者、哲學家和法學者的意見。」2025 年 11 月，他在加州阿西洛馬組織了一次會議，專門討論使用人類幹細胞模型及其移植所涉及的倫理問題。他指出，會上一個佔據主導的論證質疑的恰恰是「不做這項研究」的倫理——面對數億受神經系統疾病折磨、今天無法治癒、明天卻可能因為這套模型而獲得療法的人。
邊界也要說清楚。這是一項動物模型研究：人源組織被移植進小鼠，小鼠依然表現出小鼠的行為方式——論文報告的觀測結果是，這些小鼠的行為測試表現與同齡正常小鼠大體相當，而不是產生了任何類人的意識或認知。它真正的價值，是在一個完整、活著、可供實驗的神經系統裡，為人類腦環路與神經發育疾病提供了一個此前沒有的研究平臺。